Impiego della Carbamazepina (Tegretol ®) nel trattamento del Disturbo Bipolare

A cura del Dr. Giuseppe Ruffolo, psichiatra - L’uso della Carbamazepina (CBZ) nel disturbo bipolare è frequente, sia come alternativa che come terapia aggiuntiva ai sali di litio nei pazienti risultati intolleranti o resistenti al litio.

MANIA ACUTA
Almeno 11 studi in doppio cieco hanno dimostrato che la CBZ è superiore al placebo e comparabile al litio ed agli antipsicotici nel trattamento a breve termine della mania infatti, circa due terzi dei pazienti, hanno mostrato un miglioramento significativo.
(Ballenger and Post, 1978; Post et al., 1984) (Lenzi et al., 1986) (Brown et al., 1989) (Lerer et al., 1987) (Lusznat et al., 1988) (Moller et al., 1989) (Okuma et al., 1979) (Okuma et al., 1990) (Post et al., 1990) (Small, 1990; Small et al., 1991) (Keck et al., 1992b).
Tuttavia, solamente 6 studi, non sono stati “viziati” dall’uso concomitante di litio e/o di neurolettici: per tale motivo essi risultano maggiormente indicativi.
(Ballenger and Post, 1978; Okuma et al., 1979) (Post et al., 1984; Lerer et al., 1987; Small et al., 1991).

Dall’insieme di questi studi emerge quanto segue:
1) nella mania acuta la CBZ è efficace nel 50% dei casi, contro il 56% della monoterapia con sali di litio ed il 61% della monoterapia con neurolettici (differenze non significative dal punto di vista statistico) (Keck et al., 1992a);
2) il suo effetto antimaniacale ha una latenza paragonabile a quella dei neurolettici, forse più rapida di quella del litio e si rende evidente dopo 1-2 settimane di trattamento;
3) la CBZ appare meglio tollerata rispetto ai sali di litio ed ai neurolettici.

L’effetto antimaniacale della CBZ può essere potenziato mediante la somministrazione concomitante di altri stabilizzanti dell’umore (ad esempio litio, valproato) e di neurolettici. Nei soggetti “responders” alla CBZ la concentrazione terapeutica del farmaco nel siero è risultata essere simile a quella per l’epilessia (da 4 a 15 mcg/ml) con un dosaggio orale variabile dai 400 ai 2.000 mg/die (Keck et al., 1992a; Ketter et al., 1992).

STATI MISTI
La letteratura sperimentale non dispone di studi controllati su popolazioni di soggetti numericamente adeguate, mirati a valutare l’efficacia della CBZ nello stato misto. I dati a disposizione sono per lo più presunti da osservazioni retrospettive ed “in aperto” sull’andamento clinico di tentativi terapeutici finalizzati a ridurre il grado di disforia e la rapida successione di episodi affettivi tra loro diversi.

In uno studio retrospettivo, Post e coll. (Post et al., 1987) hanno osservato una relazione significativa tra impiego di CBZ e remissione della “mania disforica”. Con questa definizione si identificavano stati misti che soddisfacevano i criteri diagnostici per la mania e nei quali concomitavano alcuni elementi depressivi. Dilsaver (Dilsaver and Swann, 1995) ha descritto l’esito positivo del trattamento con CBZ in 2 di 5 pazienti bipolari con un “grave stato misto”.

DEPRESSIONE MAGGIORE
Tre studi hanno esaminato l’efficacia della CBZ nel trattamento della depressione, unipolare o bipolare.

Nel primo studio (Neumann, 1984), 10 pazienti sono stati trattati con CBZ (n=5) o trimipramina (n=5); entrambi i trattamenti hanno messo in evidenza un effetto antidepressivo marcato, senza differenze significative tra i gruppi a confronto.

Nel secondo studio (Post et al., 1997) il 34% di 35 pazienti affetti da depressione resistente hanno mostrato una marcata risposta antidepressiva alla CBZ. La sostituzione di quest’ultima con il placebo si è in molti casi associata ad una perdita di risposta inoltre, il tempo di latenza per l’effetto antidepressivo, è stato più lungo rispetto a quello che generalmente si osserva nel trattamento della mania ed è risultato paragonabile a quello degli antidepressivi triciclici. La CBZ ha iniziato a mostrare la propria azione antidepressiva dopo 2-3 settimane dall’inizio del trattamento mentre l’efficacia è risultata essere massima dopo 4-6 settimane.

Nel terzo studio (Small, 1990), i pazienti sono stati trattati in doppio cieco per 4 settimane con litio, CBZ o una combinazione dei 2 farmaci. Il 32% dei pazienti trattati con CBZ ha mostrato un miglioramento da moderato a marcato rispetto al 13% di quelli trattati con i sali di litio.

E’ importante sottolineare come uno studio (Kramlinger & Post, 1989) ha indicato che l’efficacia della CBZ può essere incrementata dall’associazione con i sali di litio. Di 15 pazienti affetti da depressione maggiore resistente al trattamento con CBZ in monoterapia, 8 hanno mostrato un miglioramento marcato dopo l’aggiunta del litio. Infine, diverse esperienze in aperto su casi singoli indicano che la CBZ potrebbe essere utile nella depressione resistente (Cullen e coll., 1991).

PROFILASSI DEL DISTURBO BIPOLARE
Alcuni studi hanno verificato l’efficacia profilattica della CBZ nel trattamento a lungo termine del disturbo bipolare; da essi è emerso che i 2/3 dei pazienti mostravano un miglioramento significativo dopo 1-2 anni di terapia (Lusznat et al., 1988) (Okuma et al., 1981) (Placidi et al., 1986) (Watkins et al., 1987).

Nell’unico studio controllato (Okuma et al., 1981), il 60% dei pazienti non aveva ricadute a distanza di un anno contro il 22% di coloro che ricevevano il placebo. In altri 4 studi la CBZ è apparsa paragonabile al litio nel prolungare la condizione di stabilità dell’umore. Gli effetti profilattici del farmaco sembrano comunque essere maggiori per la mania che per la depressione.

Sono stati descritti fenomeni di tachifilassi; ad esempio, il 50% di 24 pazienti affetti da disturbi dell’umore refrattari al litio, che avevano mostrato una risposta marcata al trattamento acuto con CBZ e che erano stati seguiti per un periodo medio di 4 anni, mostrava episodi di ricaduta durante il secondo o terzo anno di follow-up nonostante una concentrazione sierica del farmaco adeguata (Post, 1990). Non è tuttavia chiaro se questa apparente perdita di efficacia sia dovuta allo sviluppo di tolleranza o alla progressione della malattia preesistente.

LA PROFILASSI NEI PAZIENTI CON CICLI RAPIDI
In uno studio in aperto su pazienti con decorso a cicli rapidi, resistenti al litio, Joyce (Joyce, 1988) ha dimostrato che la CBZ era in grado di ridurre la frequenza delle recidive in circa un terzo dei pazienti che portavano a termine il protocollo terapeutico.

PREDITTORI DI RISPOSTA
Alcuni fattori indicativi di una scarsa risposta al litio sono stati associati con una risposta favorevole alla CBZ. Questi includono: una maggiore gravità della sintomatologia maniacale, la presenza di cicli rapidi (4 o più cicli in un anno), la presenza di grave disforia o di stato misto, l’assenza di familiarità per disturbo bipolare (Kishimoto et al., 1983) (McElroy et al., 1992) (Post et al., 1987; Post et al., 1997).

Altri studi indicano che una una frequenza ridotta di episodi affettivi (Post, 1990) e una gravità minore della mania (Small et al., 1991) si correlerebbero con una risposta favorevole alla CBZ. Fattori non associati alla risposta antimaniacale alla CBZ includono: la presenza di sintomi psicotici e la risposta ad altri antiepilettici. Per esempio, i pazienti in fase maniacale che non rispondono al valproato spesso rispondono alla CBZ (Post et al., 1984).

In uno studio clinico (Post et al., 1984; Post et al., 1987) i fattori associati ad una risposta antidepressiva alla CBZ sono risultati essere: una depressione più grave al momento del trattamento, una storia di episodi depressivi numerosi e una minore cronicità. Nella stessa ricerca, i pazienti con riduzione della funzionalità tiroidea (riduzione T4), hanno mostrato una risposta migliore; analogamente, risultati migliori si osservavano nei pazienti bipolari rispetto agli unipolari.

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