The Children' s Hospital of Philadelphia: La terapia genica migliora la vista nei malati di retinopatia congenita

The Children's Hospital of Philadelphia: La terapia genica migliora la vista nei malati di retinopatia congenita

FILADELFIA - I pazienti che prima potevano appena scorgere i movimenti della mano sono stati in grado di leggere alcune righe di un tabellone da ottico

In un trial clinico condotto presso l'ospedale pediatrico di Filadelfia, alcuni ricercatori dell'università della Pennsylvania hanno usato la terapia genica per restituire la vista a tre giovani affetti da una rara forma di cecità congenita. Sebbene i pazienti non abbiano riacquistato completamente la capacità di vedere, i risultati preliminari aprono la strada a ulteriori studi per un trattamento innovativo di questo tipo di retinopatia e potenzialmente di altre.

Un'équipe internazionale guidata dall'università della Pennsylvania, dall'ospedale pediatrico di Filadelfia, dalla seconda università di Napoli e dall'istituto Telethon di genetica e medicina, anch'esso in Italia, come pure da numerosi altri istituti americani, ha comunicato oggi le risultanze in un articolo pubblicato on-line dal New England Journal of Medicine.

"Questo è il primo trial sulla terapia genica per una patologia pediatrica non fatale," ha affermato il dott. Albert M. Maguire, professore associato del dipartimento di oftalmologia della scuola di medicina dell'università della Pennsylvania e medico presso l'ospedale pediatrico di Filadelfia. Maguire e la moglie d.ssa Jean Bennett, Ph.D., professore d'oftalmologia presso la Penn University e ricercatrice senior del centro F.M. Kirby per l'oftalmologia molecolare, a sua volta parte dell'istituto oftalmologico Scheie dell'università della Pennsylvania, studiano da ormai 18 anni le retinopatie degenerative ereditarie come l'amaurosi congenita di Leber (ACL). L'ACL è un gruppo di patologie ereditarie che ledono i fotorecettori della retina fino a causare la cecità. L'azione dell'ACL comincia di solito nei primi anni di vita e porta alla cecità totale tra i venti e i trennt'anni. Attualmente non ci sono cure per questa malattia.

"I pazienti che prima potevano appena scorgere i movimenti della mano sono stati in grado di leggere alcune righe di un tabellone da ottico," ha spiegato Maguire. Nel 2001, Bennett e Maguire avevano fatto parte dell'équipe che era riuscita attraverso la terapia genica a restituire la vista a cani
affetti dalla stessa forma di cecità congenita non artificialmente indotta.

Lo studio è sponsorizzato dal centro per le terapie cellulari e molecolari dell'ospedale pediatrico di Filadelfia, diretto dalla d.ssa Katherine A. High. La d.ssa High, una delle responsabili dello studio nonché ricercatrice presso l'istituto medico Howard Hughes, è stata tra le prime ricercatrici ad occuparsi di studi clinici sulla terapia genica per le malattie ereditarie, e nel 2005 ha avviato una collaborazione con la d.ssa Bennett e il suo gruppo al fine di tradurre i promettenti risultati sugli animali in uno studio clinico.

Gli scienziati hanno usato un vettore - un virus adenoassociato geneticamente modificato - per trasportare una versione normale del gene, denominato RPE65, che viene mutato in una forma di ACL. I tre pazienti, rispettivamente di 19, 26 e 26 anni di età, hanno ricevuto la terapia genica tramite una procedura chirurgica eseguita dal dott. Maguire tra l'ottobre 2007 e il gennaio 2008 presso l'ospedale pediatrico di Filadelfia, presso il cui centro per le terapie cellulari e molecolari (CCMT) è stato creato il vettore genico.

A partire da due settimane dopo le iniezioni, tutti e tre i pazienti hanno riportato un miglioramento della vista nell'occhio in cui era stata praticata l'iniezione. "I test standard sulla vista hanno mostrato un miglioramento significativo nei pazienti," ha affermato il dott. Alberto Auricchio, uno dei responsabili dello studio presso l'istituto Telethon di genetica e medicina (TIGEM) e l'Università Federico II di Napoli. I ricercatori hanno indicato inoltre che ciascun occhio iniettato è diventato circa tre volte più sensibile alla luce, e ciascuno è migliorato rispetto all'occhio non iniettato, che in precedenza aveva mostrato una funzione migliore.

Il vettore della terapia genica contro l'ACL non è parso causare infiammazioni della retina o altri effetti collaterali di natura tossica. Uno dei tre pazienti ha riportato un effetto avverso, vale a dire un forellino nella retina non tale da incidere sulla vista e che potrebbe essere stato dovuto all'intervento, piuttosto che agli effetti biologici del gene terapeutico o del vettore usato per trasportarlo.

I pazienti reclutati nello studio fino ad oggi sono stati identificati dal dipartimento di oftalmologia della Seconda Università di Napoli, un istituto dalla lunga tradizione nello studio di pazienti affetti da retinopatie ereditarie, sotto la supervisione della d.ssa Francesca

I test sono continuati per un periodo di sei mesi dopo la somministrazione del vettore della terapia genica. Un paziente si è mostrato in grado di muoversi meglio in un percorso a ostacoli rispetto a prima dell'iniezione. I pazienti hanno mostrato inoltre un minor nistagmo, un movimento oculare involontario comune nell'ACL. Nel caso del paziente che ha riportato un miglioramento della vista anche nell'occhio non iniettato, i ricercatori avanzano l'ipotesi che la riduzione del nistagmo possa aver recato beneficio a entrambi gli occhi.

"Il trial clinico continuerà con altri pazienti come pure attraverso il follow-up di quelli già sottoposti a terapia," ha affermato la d.ssa Bennett. "Ci aspettiamo miglioramenti più pronunciati se la terapia sarà intrapresa nel periodo infantile, prima che la malattia abbia avuto il tempo di progredire."

"Questo risultato è importante per l'intero campo della terapia genica," ha commentato il dott. High, già presidente dell'associazione americana della terapia genica. "Il trasferimento genico è oggetto di trial clinici da oltre 15 anni, e nonostante abbia un ottimo curriculum in termini di sicurezza, gli esempi di effetti terapeutici sono ancora relativamente pochi. I risultati di questo studio offrono una prova obiettiva del miglioramento della capacità di percepire la luce, e gettano così le fondamenta per studi futuri su questa e altre retinopatie."

I tempi per il passaggio dalle scoperte precliniche ai trial clinici sono sempre stati piuttosto lenti nel caso della terapia genica a causa del tipo di conoscenze richieste, che vanno dalla comprensione approfondita della patologia che si vuole curare al saper progettare, realizzare e valutare dal punto di vista preclinico i vettori genici. La complessità degli iter di controllo a livello sia federale sia locale è un'altra fonte di difficoltà. Attraverso il centro per le terapie cellulari e molecolari (CCMT), l'ospedale pediatrico di Filadelfia ha saputo sviluppare un know-how mirato e notevoli risorse per facilitare la transizione della terapia genica dal laboratorio al lettino d'ospedale.

Gli scienziati del gruppo che si occupa di vettori clinici del CCMT hanno un'esperienza più che trentennale nell'industria biofarmaceutica e nel 2007 si sono aggiudicati una commessa dell'istituto sanitario nazionale per la produzione di vettori adatti all'applicazione clinica in tutti gli Stati Uniti, a dimostrazione delle grandi capacità in questo campo. Il supporto specializzato del CCMT per le problematiche normative legate alla terapia genica coordina le approvazioni dei trial da parte di diversi comitati scientifici ed etici, gestisce le attività di studio in tutte le sedi cliniche, e assicura il rispetto degli standard di qualità internazionali per quanto riguarda l'esecuzione, il monitoraggio e la rendicontazione dei trial.

Il trial clinico è stato sponsorizzato dal centro per le terapie cellulari e molecolari dell'ospedale pediatrico di Filadelfia, che ne è stato anche il principale finanziatore. Il supporto alla ricerca è venuto dalle seguenti istituzioni: dipartimento di oftalmologia della università della Pennsylvania; F.M. Kirby Foundation; Foundation Fighting Blindness; Research to Prevent Blindness; Macula Vision Foundation; Paul and Evanina Mackall Foundation Trust presso l'istituto oftalmologico Scheie; Rosanne H. Silbermann Foundation; Fondazione Italiana Telethon; Associazione Italiana Amaurosi Congenita di Leber; National Center for Research Resources; Howard Hughes Medical Institute; National Eye Institute (National Institutes of Health) ed inoltre da benefattori privati e da un donatore anonimo che desidera promuovere la medicina pediatrica sfruttando al massimo il potenziale della terapia genica.

Informazioni sull'ospedale pediatrico di Filadelfia: Il Children's Hospital of Philadelphia è il primo ospedale pediatrico degli Stati Uniti per fondazione (1855). Grazie all'impegno di lunghissima durata in favore dell'eccellenza terapeutica e della formazione delle nuove generazioni di professionisti della cura pediatrica, come pure al ruolo guida svolto in numerosi importantissime iniziative di ricerca, l'ospedale ha promosso diverse scoperte che hanno migliorato la vita di bambini e ragazzi di tutto il mondo. Il suo programma di ricerca pediatrica è tra i maggiori del Paese, e occupa il terzo posto per quanto riguarda i finanziamenti da parte degli istituti sanitari nazionali. Gli esclusivi programmi dell'ospedale di cura famigliare e servizio al pubblico hanno fatto di questo istituto - in grado di ospitare 430 pazienti - uno dei principali sostenitori del benessere di bambini e adolescenti.

Informazioni sul centro per le terapie cellulari e molecolari
dell'ospedale pediatrico di Filadelfia: Il Center for Cellular and Molecular Therapeutics è stato fondato nel 2005 con l'intento di promuovere un approccio multidisciplinare allo sviluppo di nuove terapie cellulari e geniche per la cura di malattie infantili gravi e debilitanti. Il centro conduce una ricerca di assoluta avanguardia su trasferimento genico, regolazione dei geni, scoperta genetica, biologia delle cellule staminali, modelli sperimentali delle patologie, e correzione delle malattie genetiche. In linea con la missione di ricerca dell'ospedale pediatrico, che consiste nel trasformare le intuizioni scientifiche in un miglioramento delle terapie mediche, il centro ha la capacità necessaria a sostenere il passaggio rapido dai promettenti risultati di laboratorio alla pratica clinica, attraverso strutture per la produzione di vettori genici di livello clinico e un supporto specializzato per le problematiche normative che si occupa della progettazione e della realizzazione di trial clinici per classi innovative e complesse di agenti e metodi terapeutici.

Informazioni sul dipartimento di oftalmologia e l'istituto oftalmologico Scheie della scuola di medicina dell'università della Pennsylvania: Lo Scheie Eye Institute è il dipartimento di oftalmologia dell'università della Pennsylvania. Le sue dieci divisioni cliniche comprendono una divisione di oftalmologia pediatrica ospitata dall'ospedale pediatrico di Filadelfia. Il dipartimento di oftalmologia ospita inoltre il centro F.M. Kirby di oftalmologia molecolare, fondato nel 1994 in seguito a un generoso finanziamento della Fondazione F.M. Kirby, che non ha mai fatto mancare in questi 14 anni il suo sostegno alle attività di ricerca del centro stesso, che è stato tra l'altro il primo centro di biologia molecolare a sviluppare una terapia genica per le cause ereditarie della perdita della vista. Il centro F.M. Kirby è sede dei laboratori di sette dei ricercatori che studiano la biologia cellulare e molecolare delle patologie oculari e della funzione visiva. Tra gli studi attualmente condotti dal centro vi sono la valutazione dei meccanismi patogeni e di genetica molecolare coinvolti nelle malattie del nervo ottico e nelle retinopatie e degenerazioni maculari ereditarie; studi sulla biologia cellulare delle ciglia dei fotorecettori; delineazione dei meccanismi che sottendono alla risposta luminosa di bastoncini e coni; scoperta dei geni alla base di disturbi complessi e monogenici; sviluppo di metodi per monitorare in modo non invasivo la funzione retinica e visiva in modelli animali e umani; e la progettazione di nuovi metodi di rappresentazione immaginografica delle
cellule retiniche.

Il dipartimento di oftalmologia (istituto oftalmologico Scheie) dell'università della Pennsylvania è un leader a livello mondiale nella cura dei pazienti e nella ricerca su occhio e vista. Nel 2006, anno a cui risalgono i dati più recenti, l'istituto Scheie è risultato essere il principale destinatario di fondi sulla ricerca oftalmologica da parte dell'istituto oftalmologico nazionale (che fa parte dell'organizzazione National Institutes of Health) tra tutti i dipartimenti oftalmologici degli Stati Uniti. Attualmente l'istituto oftalmologico nazionale sta finanziando un trial clinico randomizzato presso 46 sedi per la valutazione delle strategie terapeutiche contro la degenerazione maculare negli anziani, uno studio coordinato dall'istituto Scheie.

Informazioni sull'istituto Telethon di genetica e medicina (TIGEM): Il TIGEM è un punto di riferimento nazionale e internazionale per le malattie genetiche umane. Esso fu creato nel 1994 dalla Fondazione Telethon, una delle maggiori organizzazioni no-profit italiane, al fine di promuovere la ricerca finalizzata alla diagnosi, alla cura e alla prevenzione delle malattie genetiche umane. La missione del TIGEM è di comprendere i meccanismi alla base delle malattie genetiche e sviluppare strategie preventive e terapeutiche. L'istituto è cresciuto in modo notevole dalla sua fondazione. Esso dispone ora di una sede largamente ristrutturata, e comprende 13 gruppi di ricerca indipendenti con oltre 170 membri, compresi studenti iscritti a corsi di perfezionamento o programmi post-dottorato, tecnici e personale amministrativo. L'ambito delle attività scientifiche svolte al TIGEM comprende tre aree principali: disturbi dello sviluppo, errori congeniti del metabolismo e malattie ereditarie degli occhi. Gli approcci di ricerca comprendono biologia cellulare, genomica funzionale, biologia dei sistemi e terapia genica. Il TIGEM offre programmi di formazione nella genetica medica e umana, in collaborazione con università nazionali e internazionali come la British Open University. L'attività di ricerca condotta al TIGEM è supportata da strutture dedicate alle funzioni tecnologiche più avanzate come pure alle funzioni ausiliarie per l'assistenza a casa.

Informazioni sull'istituto medico Howard Hughes (HHMI): L'Howard Hughes Medical Institute è un'organizzazione di ricerca medica che figura tra i più importanti istituti filantropici degli Stati Uniti e che svolge un ruolo di primissimo piano nella promozione della ricerca biomedica e dell'istruzione
scientifica nel Paese. Negli ultimi due decenni l'istituto ha investito oltre 8,3 miliardi di dollari USA per attività di supporto, formazione e istruzione degli scienziati più creativi e promettenti degli Stati Uniti. Il programma di punta dell'istituto per la ricerca biomedica si fonda sulla convinzione
che sono gli scienziati di maggiore talento, impegno e immaginazione coloro che faranno le scoperte biologiche fondamentali per il miglioramento della salute umana, a patto che siano offerti loro le risorse, il tempo e la libertà necessari ad affrontare i problemi più complessi. I 298 ricercatori
dell'istituto HHMI, selezionati attraverso rigorosi concorsi nazionali, comprendono 12 premi Nobel e 122 membri dell'accademia nazionale delle scienze. Fondato nel 1953 dall'aviatore e industriale Howard R. Hughes, l'istituto medico Howard Hughes ha sede a Chevy Chase, nel Maryland, e occupa oltre 2.600 addetti a livello nazionale.